引言近年来,我国前列腺癌的发病率及病死率均有明显上升趋势(1),美国2020年预估新发前列腺癌占新发癌症病例的21%(2)。如何实现前列腺癌的早期诊断十分关键,前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)作为前列腺癌的最重要肿瘤标志物,但其值介于4-10ng/ml时即PSA灰区时,前列腺癌发病率仅为25%(3),因此,PSA灰区的前列腺穿刺阳性率的相关因素的研究具有重要意义。目前,游离PSA/总PSA (f/t PSA)及PSA密度(prostate specific antigen density, PSAD)是最常用的影响前列腺穿刺阳性率的相关指标,但临床上仍存在上述指标预测结果不一致的问题(4)。目前认为前列腺肿瘤好发于前列腺外周带,而良性前列腺增生病变多位于中央腺体。因此,我们通过磁共振影像学观察,发现前列腺中央腺体占总腺体体积比(The volume ratio of central gland prostate to total prostate, PVc/PV)这一新预测指标在前列腺癌和良性前列腺增生中存在明细差异。基于此,我们回顾性分析近年来我院行前列腺穿刺活检的PSA灰区患者,对PVc/PV以及tPSA、f/tPSA、PSAD进行统计学分析,现报告如下。复旦大学附属闵行医院泌尿科郭锥锋对象与方法一、对象1.患者:回顾性分析2015年7月-2019年12月间我院收治PSA4-10ng/ml行前列腺穿刺活检患者136例,年龄49-89岁,平均(70.68.7)岁,PSA4-10ng/ml,平均值6.632.0 ng/ml。2.纳入标准:(1)PSA4-10ng/ml(2)未服用5-还原酶抑制剂和或其它内分泌治疗药物。(3)患者及家属知情同意并签署同意书。3.排除标准:(1)2周内有急性尿潴留及留置导尿(2)近3月行下尿路手术及相关治疗(3)有凝血功能异常、尿路感染、急性前列腺炎。二、方法检测每例患者的PSA、f/tPSA、PSAD及PVc/PV值。1.2.1 fPSA、tPSA测定:采用免疫荧光法测定试剂盒(意大利Sorin公司),测定时机均符合前列腺按摩1周之后,直肠指检、膀胱镜检查、导尿等操作48h之后。1.2.2前列腺总体积PV及前列腺中央腺体体积PVc:通过前列腺增强磁共振(1.5T 美国通用公司,Excite HD)三维成像检查分别测得前后径(cm)、左右径(cm)及上下径(cm),计算前列腺体积V=/6前后径左右径上下径(ml)。PSAD = 血清tPSA/前列腺体积。1.2.3前列腺穿刺活检:患者取截石位在B超(百胜公司Esaote,mylab60,经直肠双平面探头,频率3-9MHz)引导下经会阴前列腺12+X穿刺活检(18G,TSK活检枪),包括腺体两侧旁正中线矢状切面尖部、中部、底部各1针,以及双侧外周带的尖部、中部、底部各1针,共12针,对于可疑部位加穿1针。1.3统计学方法使用SPSSl7.0、STATA14统计,利用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)分析比较tPSA、f/tPSA、PSAD及其PVc/PV预测前列腺穿刺活检结果的准确性。采用Z检验比较ROC曲线下面积的差异。以P<0.05为差异有统计学意义。结果136例患者均顺利穿刺,诊断前列腺恶性肿瘤39例,阳性率为28.6%,病理均为前列腺腺癌。前列腺癌症组与非癌症组比较, PSAD及PVc/PV差异具有统计学差异(P<0.05),而两组tpsa及f p="">0.05),见表1。表1.前列腺癌组与非前列腺癌组各参数比较变量PCa group(n=39)nPCa group(n=97)P值tPSA(ng/ml, s)6.641.576.542.010.2117f/tPSA( s)0.150.070.170.060.0731PSAD(ng/ml/cm3 , s)0.250.120.160.080.0004aPVc/PV( s)0.410.140.630.150.0000a注:PCa group:前列腺癌组;nPCa group:非前列腺癌组;tPSA为总前列腺特异性抗原;f/tPSA为游离前列腺特异性抗原与总前列腺特异性抗原比值;PSAD为前列腺特异性抗原密度;PVc/PV为前列腺中央腺体占前列腺总体积的体积比;a:具有统计学差异;tPSA、f/tPSA、PSAD、PVc/PV 4项指标诊断前列腺癌的ROC曲线见图1,曲线各项数据比较可见PVc/PV 的ROC曲线的AUC值最大,为0.8774,PSAD曲线的AUC值为0.7019, tPSA曲线的AUC值为0.4705,fPSA/tPSA曲线的AUC值为0.4108,以tPSA作为对照, PSAD、PVc/PV两组具有统计学差异(P<0.05),而f/tPSA与之比较无统计学差异,见表2。图1. ROC曲线比较PVc/PV及其他参数对诊断前列腺癌的预测价值。表2.各参数诊断前列腺癌的ROC曲线AUC值比较(以tPSA组为参照)参数AUC95%CIP值tPSA (ng/ml)0.47050.06520.34277~059828-f/tPSA0.41080.06730.27890~0.542700.2521PSAD(ng/ml/cm3)0.70190.06040.58342~0.820340.0042aPVc/PV0.87740.04220.79472~0.960100.0000a注:AUC:ROC曲线下面积;a:具有统计学差异;表3. 各参数诊断前列腺癌截断值及对应敏感度及特异性。参数截断值敏感度特异度tPSA(ng/ml)588.50%20.08%f/tPSA0.1462.21%36.62%PSAD(ng/ml/cm3)0.1776.92%57.15%PVc/PV0.5286.21%81.94%讨论2018年全球前列腺癌新发病例约127万例,是全球男性的第二高发肿瘤(5)。目前许多实验室及影像学检查方法被广泛应用于前列腺癌的早期筛查中,但确诊的唯一方法仍是前列腺穿刺活检。但PSA不是前列腺癌的特异性标记物,前列腺炎、增生、前列腺按摩及相关经前列腺的腔镜操作等同样会导致PSA升高,目前对于PSA灰区患者是否进行穿刺,仍存在较大争议。因此,一些基于PSA的其他指标如f/tPSA,PSAD等也被作为前列腺癌诊断的参考指标。本研究发现前列腺癌组与非前列腺癌两组tPSA水平差异并无统计学意义,表明在PSA灰区内其特异度较低。以往研究证实f/tPSA在PSA灰区前列腺癌诊断中具有价值(6),低f/tPSA预示前列腺癌的高风险性(7),但是在东亚人群中f/tPSA在灰区前列腺癌的诊断中的价值仍存在争议,Huang等研究发现f/tPSA在国人PSA灰区前列腺癌诊断中预测价值低(8),Jeong 等(9)一项前瞻性多中心研究报道f/tPSA并不能提高50~65年龄段韩国人种PSA灰区前列腺癌诊断的准确性。两组f/tPSA水平差异无统计学差异,Wang等(10)一项荟萃分析表明f/tPSA的预测价值存在异质性的原因包括人种,年龄,检测试剂及标准等。本研究中两组f/tPSA差异并无统计学差异,考虑由于本项研究病例数较少,且存在年龄异质性因素,因此需要扩大样本并对年龄进行分层进一步验证其诊断价值。正常情况下,前列腺上皮细胞分泌PSA较为稳定,但腺泡上皮、导管上皮与毛细血管间的屏障破坏会导致PSA增加,单位体积PSA也增加,为更加准确地预测前列腺癌,Berson等(11)于1992年提出用PSAD来区分前列腺癌与良性前列腺增生。Ghafoori等(12)报道认为PSAD预测前列腺癌的准确性明显优于PSA,可以减少不必要的前列腺穿刺。本研究中同样体现PSAD在PSA灰区前列腺癌诊断中的价值高于PSA。PSA升高在BPH患者中多由于中央腺体中的移行带增生(13),而外周带产生的PSA相对稳定。前列腺癌多好发生于外周带,前列腺中央腺体无明显增生。研究表明(14, 15),前列腺癌患者移行带PSAD(tPSA/移行带体积)明显大于BPH患者,因此对于同等PSA水平,前列腺癌患者移行带体积占总体积比值更小。前列腺中央腺体的主要组成部分为前列腺移行带,故前列腺癌患者中央腺体体积占总体积比值更小(16)。对前列腺体积的测定,经直肠超声检查被广泛运用,但其主要缺陷包括测量误差明显,图像保存不完全等(17)。而磁共振在测定前列腺体积方面优势明显,以磁共振T2序列测定准确度高,并能很好地区分前列腺内部各带组织(18, 19)。本研究中,由同一名临床医生测算前列腺体积,以保证数据稳定性及准确性。表1中前列腺癌组PVc/PV值明显低于非癌症组,证实PVc/PV值与PSA灰区前列腺癌风险的相关性。PVc/PV对应的ROC曲线AUC值为0.8774为各项指标中的最高值,相较于tPSA组及f/tPSA组均具有明显统计学差异(P<0.01),结合我们之前的研究(16)证实PVc/PV联合PSA检查在PSA4-20ng/ml前列腺癌患者诊断中具有较高价值,说明PVc/PV可作为PSA灰区前列腺癌诊断的独立预测因素。另外,根据敏感性与特异性之和最大的截点为最佳诊断截点,分别找出各项指标的截断值,本研究中获取的三项数据的截断值tPSA:5,f/tPSA:0.14及PSAD:0.17与临床常用的截断值(20)基本接近。本研究中得出的PVc/PV截断值分别为0.52,在PSA灰区前列腺癌诊断中具有一定的参考价值。因此,在临床实践中,根据MRI测算前列腺中央腺体及前列腺体积,完成PSA灰区前列腺癌穿刺前的综合评估。截止目前,PSA灰区前列腺癌的预测因素包括f/tPSA,PSAD,病灶分区,年龄,家族史等,但关于前列腺中央腺体占总体积体积比PVc/PV对PSA灰区前列腺癌的预测因素研究较少。本研究提出PVc/PV此预测因素对PSA水平为4-10ng/ml前列腺癌的诊断具有一定临床应用价值,提高PSA灰区这一特殊区间内前列腺癌诊断的准确性,减少不必要的前列腺穿刺,值得临床进一步推广运用。但本研究病例数仍较少,仍需进一步大样本的研究加以验证及改进。
多西他赛化疗联合内分泌治疗对高负荷转移性激素敏感性前列腺癌的临床观察郭锥锋1 陆旭伟1 杨帆1 巫嘉文1何昶1王杭21复旦大学附属中山医院闵行分院(上海市闵行区中心医院)/上海市闵行区复旦教研协同发展研究院泌尿外科,上海201199Urology department, Minhang Branch, Zhongshan Hospital, Fudan University/Institute of Fudan-Minhang Academic Health System, Minhang Hospital, Fudan University, Shanghai, 201199复旦大学附属闵行医院泌尿科郭锥锋2上海市复旦大学附属中山医院泌尿外科,上海200032Urology department, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai, 200032通讯作者:王杭 Email:zsurology@163.com 【摘要】 目的 探讨多西他赛化疗联合内分泌治疗在高负荷转移性激素敏感性前列腺癌患者的疗效和安全性。方法 回顾性分析2016年1月至2018年7月我院收治的38例HVD-mHSPC患者的临床资料,包括患者数量,年龄,初治PSA水平,gleason评分,肿瘤TNM分期及体力状态ECOG评分。单纯内分泌治疗组23例患者行持续ADT,联合化疗组15例患者在ADT基础上联合多西他赛3周方案(75 mg/㎡,静脉滴注第1天,每21天为1周期,DTX治疗前12h,3h,1h口服地塞米松7.5 mg,疗程6个周期)。比较两组患者无进展生存时间(从开始前列腺癌治疗至进展为CRPC的时间)、PSA缓解率和不良反应等。结果 38例均获得密切随访,随访时间为12.5月~30.5月,中位随访时间21.3个月。两组患者达到PSA最低点中位时间联合化疗组和单纯ADT组分别为6.3个月与7.5个月(P=0.026),两组分别有6例(40%)和2例(13%)在治疗后12个月内PSA降低至0.2ng/ml以下(P=0.039),两组无进展生存期分别为16个月(6.5~28.5个月)与9.5个月(4.3~22.7个月)(P=0.027)。两组各有4例(26.7%)和15例(65.2%)出现疾病进展,(P=0.045)。联合化疗组及ADT组分别有1例及3例死于前列腺癌及相关并发症。联合化疗组15例均完成6个周期化疗, 10例(66.7%)患者出现不同程度的中性粒细胞减少,其中3例(20%)出现3~4级中性粒细胞减少,有 1例(6.7%)出现中性粒细胞减少性发热。7例(46.7%)出现消化系统毒性反应,其中1例(6.7%)出现3级肝功能不全。7例(46.7%)出现皮肤粘膜毒性反应。2例(13.3%)出现轻度体液潴留。ADT组未见血液及消化毒性反应。两组分别有8例(53.3%)及12例(52.2%)出现午后潮热、乏力等症状。结论 多西他赛化疗联合内分泌治疗是延缓HVD-mHSPC去势抵抗的有效治疗方案,具有较高的PSA缓解率,在密切监测下安全性高,不良反应可控。【关键词】前列腺癌,高负荷,转移性,激素敏感性;多西他赛;内分泌治疗;化疗Docetaxel chemotherapy combined with androgen-deprivation therapy in high-volume disease metastatic hormone-sensitive prostate cancer:an efficacy and safety analysis[Abstract] Objective:To investigate the efficacy and safety of docetaxel chemotherapy combined with androgen-deprivation therapy for patients with high-volume disease metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Methods: 38 cases of high-volume disease metastatic hormone-sensitive prostate cancer in Minhang Hospital between January 2016 to July 2018 were analyzed retrospectively, including the number of patients, age, initial PSA level, gleason score, TNM stage and ECOG score. 23 patients in the endocrine therapy group received continuous ADT, and 15 patients in the combined chemotherapy group received docetaxel (75 mg / m2, intravenous drip, day 1, every 21 days as a cycle, combined oral dexamethasone 7.5 mg, with 12h, 3h, 1h before DTX treatment, 6 cycles of treatment) for 3 weeks on the basis of ADT. The progression-free survival time (time from initiation of prostate cancer treatment to progression to CRPC), PSA response rate, and adverse reactions were compared between the two groups. Results: All 38 cases were closely followed up for a period of 12.5 to 30.5 months, with a median follow-up time of 21.3 months. The median time to reach the lowest point of PSA in the two groups was 6.3 months and 7.5 months (P = 0.026) in the combination chemotherapy group and the ADT group alone, with 6 (40%) and 2 (13%) cases in the two groups Within 12 months of treatment, PSA decreased to below 0.2ng / ml (P = 0.039), and progression-free survival was 16 months (6.5 to 28.5 months) and 9.5 months (4.3 to 22.7 months) in the two groups. (P = 0.027). There were 4 cases (26.7%) and 15 cases (65.2%) in the two groups with disease progression (P = 0.045). One and three cases in the combination chemotherapy group and the ADT group died of prostate cancer and related complications, respectively. All 15 cases in the combined chemotherapy group completed 6 cycles of chemotherapy. 10 (66.7%) cases experienced varying degrees of neutropenia, of which 3 (20%) experienced grade 3 to 4 neutropenia, with 1 case (6.7%) developed febrile neutropenia. Seven cases (46.7%) had toxic reactions in the digestive system, and one case (6.7%) had grade 3 liver dysfunction. 7 cases (46.7%) had skin and mucosal toxicity. Two cases (13.3%) had mild fluid retention. No blood and digestive toxicity were seen in the ADT group. 8 cases (53.3%) and 12 (52.2%) of the two groups had symptoms of afternoon hot flashes and fatigue. Conclusion: Docetaxel chemotherapy combined with endocrine therapy is an effective treatment for delaying castration resistance of HVD-mHSPC. It has a high PSA response rate, high safety under close monitoring, and controllable adverse reactions.[keywords] Prostate cancer,high-volume disease,metastatic,hormone-sensitive;Docetaxel;Androgen deprivation therapy;Chemotherapy;引言2018年全球前列腺癌新发病例约127万例,排在所有新发肿瘤第三位,死亡病例约36万例,其中东亚地区前列腺癌的发病率为13.9/10万,死亡率为4.7/10万(1)。在中国,由于PSA筛查存在地区差异,初诊即为高负荷转移性前列腺癌(high-volume disease-metastatic hormone sensitive prostate cancer, HVD-mHSPC)患者比重较高(2)。GETUG-AFU 15(3) 和CHAARTED(4)研究均已证实HVD-mHSPC在多西他赛(docetaxel,DTX)化疗联合雄激素剥夺治疗(Androgen deprivation therapy)ADT中获益明显。而国内关于HVD-mHSPC患者应用DTX化疗联合ADT的临床数据较为缺乏,因此我们回顾性分析2016年1月至2017年7月收治的38例HVD-mHSPC患者的临床资料,探讨DTX化疗联合ADT治疗的临床疗效。对象与方法一、一般资料本项研究共纳入38例HVD-mHSPC患者,其中15例接受DTX 3周方案化疗联合ADT,23例仅接受ADT。两组一般资料包括患者数量,年龄,初治PSA水平,gleason评分,肿瘤TNM分期及体力状态ECOG评分,见表1。所有患者均通过PET-CT、同位素全身骨扫描、盆腔增强MRI明确全身多发骨转移、区域或远处淋巴结转移及内脏转移等。HVD-mHSPC定义为ADT过程中血清睾酮维持于去势水平后(<1.7nmol/L)出现PSA的下降或影像学缓解,且符合内脏转移和/或4个骨转移灶,其中至少有一处骨盆或脊柱外的骨转移灶(5)。二、治疗及随访方案所有患者均接受持续的ADT(促黄体生成激素释放激素类似物LHRH-a每月1次皮下注射,或手术去势)。ADT期间监测血清睾酮降低至去势水平。联合化疗组的15例患者ADT治疗开始后1~2月间(6)开始DTX化疗。化疗方案:DTX75 mg/㎡,静脉滴注,第1天,每21天为1周期,联合口服地塞米松7.5 mg,DTX治疗前12h,3h,1h的方案化疗,疗程6个周期。化疗期间每3周一次行前列腺癌特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)检测,化疗周期结束后与ADT组均每月复查PSA。两组患者治疗前及治疗过程中每3月均行影像学评估及复查,并根据实体瘤评价标准(RECIST 1.0 标准)判断是否发生影像学进展。PSA进展定义为间隔1周或以上连续3次检测PSA上升,连续2次较最低值升高50%以上,且PSA>2ng/ml。PSA有反应是指连续2次测量且至少间隔4周,PSA。联合化疗组患者接受治疗过程中最常见的不良反应为血液系统毒性,10例(66.7%)患者出现不同程度的中性粒细胞减少,其中3例(20%)出现3~4级中性粒细胞减少,有 1例因出现FN予住院抗生素+粒细胞集落刺激因子治疗后体温恢复正常且中性粒细胞恢复到1.5109/L以上。消化系统毒性方面,4例(26.7%)出现恶心、呕吐,2例(13.3%)出现排便习惯改变,1例出现3级肝功能不全而延迟化疗。皮肤粘膜毒性方面,6例(40%)出现不同程度脱发表现,1例出现皮疹,瘙痒等皮肤反应。体液潴留方面有2例(13.3%)出现轻度四肢水肿。ADT组未见血液及消化毒性反应。因两组患者全程均实施ADT治疗,病程中联合化疗组及单纯ADT组分别有8例(53.3%)及12例(52.2%)患者出现午后潮热、乏力等症状。讨论转移性前列腺癌(metastatic prostate cancer,mPC)初期多对激素治疗敏感, ADT是目前公认的一线治疗,但随着疾病进展,多数患者在治疗后的18~24个月将转变为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castrate-resistant prostate cancer,mCRPC)(7)。因此,研究延缓mHSPC进展至mCRPC的有效治疗方案是mPC治疗的重要方向。目前国外已有多项研究结果证实mHSPC在DTX联合ADT治疗中获益,尤其在高负荷mHSPC人群中获益更加明显。GETUG-AFU15试验是第一个评估DTX用于mHSPC患者治疗的随机对照试验,结果显示联合化疗组及单纯ADT组患者中位OS分别是58.9个月与54.2个月,显示无明显统计学差异。但是联合化疗组bPFS延长10个月(22.9个月与12.9个月,P<0.001),其中高瘤负荷组bPFS延长6个月(15.2个月与9.2个月,P<0.001)(3)。CHAARTED试验共纳入790例mHSPC患者,其中65%为高瘤符合患者。联合化疗组较ADT组中位OS延长13.6个月(57.6个月与44个月,P<0.001)。亚组分析显示高瘤负荷患者获益更加明显,中位OS增加17个月(49.2个月与32.2个月,P<0.001)。中位至CRPC时间延长8.5个月(20.2个月与11.7月,P<0.001),证实ADT治疗早期联合DTX化疗显著延长mHSPC患者总生存期,特别是高瘤负荷前列腺癌患者获益明确(4)。STAMPEDE研究共纳入2962例前列腺癌患者,研究结果显示显示联合化疗组较单纯ADT组患者中位OS延长10个月(57.6个月与44个月,P<0.001)。对1817例转移性前列腺癌患者的进行亚组分析,联合化疗组较单纯ADT组患者中位OS延长15个月(60个月与45个月,P<0.001),FFS延长17个月(37个月与20个月,P<0.001)(8)。目前,国内关于HVD-mHSPC患者应用DTX化疗联合ADT治疗的文献报道较少,其中最新的一项前瞻性单臂、单中心二期临床研究(9)结果显示,在联合治疗的患者中,6个月PSA反应率为30.9%,12个月PSA反应率为25.5%。1年无进展生存率为66.5%,中位OS及PFS均未到达。本项研究中,尽管联合化疗组患者在年龄及体力状态上具有优势,但两组患者在gleason评分及TNM分期上并无明显差异,结果显示联合化疗组PFS较单纯ADT组延长了6.5个月,获益明显。在前列腺癌的治疗中,更高的PSA反应率预示着更高的OS(10)。联合化疗组初诊PSA水平更高,提示肿瘤负荷更高,但在PSA达到低值的时间较单纯ADT组短,PSA反应率较单纯ADT组高,表明联合化疗组在高PSA负荷前提下仍能获益,展现其治疗价值。DTX使用过程中最常见的不良反应为血液系统毒性,而其中中性粒细胞减少的发生率最高。国内外相关研究统计DTX在mCRPC使用中约有32%的患者发生3~4级中性粒细胞减少及1.8%的3~4级发热性中性粒细胞减少症(4, 11)。本研究中有3例(20%)出现3~4级中性粒细胞减少,有 1例(6.7%)发生FN,经过及时的粒细胞刺激因子治疗后迅速纠正。由于DTX用药后中性粒细胞降至最低点的中位时间为7 d,此间隔在多次治疗的患者中可缩短(12)。FN患者易发生危及生命的感染,需高度重视,密切监测。由于本研究中联合化疗组患者均未初始激素敏感期,且较单纯ADT组患者年轻,治疗前ECOG评分较低,血液系统毒性发生率较低,化疗耐受性较好。DTX引起的其他不良反应主要包括过敏反应,体液潴留,神经毒性,皮肤毒性,肝功能损害以及疲劳等(13)。本研究中较为严重的不良反应为一例患者出现3级肝功能不全且延迟化疗,其原因考虑DTX经由肝脏代谢,在联合内分泌药物治疗中加重肝脏负荷导致。其余不良反应经密切随访及对症治疗和适当的心理干预逐渐缓解。由于两组均行持续ADT治疗,出现不同程度的午后潮热及乏力等症状,组间无明显差异,且均无需特殊干预措施。尽管研究中未出现骨相关事件,但由于超过半数的患者均合并有高负荷骨转移,在ADT治疗为基础下,更应预防骨质疏松的发生风险,常规推荐补充钙1200mg/d和维生素D800-1000IU/d,必要时给予双磷酸盐(14)。综上所述,DTX化疗联合ADT治疗是延缓HVD-mHSPC去势抵抗的有效治疗方案,具有较高的PSA缓解率,在密切监测下安全性高,不良反应可控。但是本研究为回顾性研究,样本量较少,后续随访结果仍未达到,因此仍需进一步进行前瞻性临床研究以指导实践,为HVD-mHSPC这部分患者的治疗带来更多生存获益选择。1.BRAY F, FERLAY J, SOERJOMATARAM I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. Ca Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. 2.CHEN W, ZHENG R, BAADE PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. Ca Cancer J Clin. 2016;66(2):115-32. 3.GRAVIS G, FIZAZI K, JOLY F, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(2):149-58.4.SWEENEY CJ, CHEN YH, CARDUCCI M, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015;373(8):737-46. 5.DE BONO JS, OUDARD S, OZGUROGLU M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;376(9747):1147-54. 6.RULACH RJ, MCKAY S, NEILSON S, et al. Real-world uptake, safety profile and outcomes of docetaxel in newly diagnosed metastatic prostate cancer. BJU Int. 2018;121(2):268-74. 7.ATTARD G, PARKER C, EELES RA, et al. Prostate cancer. Lancet. 2016;387(10013):70-82. 8.JAMES ND, SYDES MR, CLARKE NW, et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10024):1163-77.9.徐佩行, 沈益君, 肖文军,等. 高肿瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌内分泌治疗联合化疗的近期疗效与不良反应. 中华外科杂志. 2019;57(6):418-21. 10.HARSHMAN LC, CHEN YH, LIU G, et al. Seven-Month Prostate-Specific Antigen Is Prognostic in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer Treated With Androgen Deprivation With or Without Docetaxel. J Clin Oncol. 2018;36(4):376-82.11.ZHOU T, ZENG SX, YE DW, et al. A multicenter, randomized clinical trial comparing the three-weekly docetaxel regimen plus prednisone versus mitoxantone plus prednisone for Chinese patients with metastatic castration refractory prostate cancer. PloS one. 2015;10(1):e0117002. 12.中华医学会泌尿外科学分会, 中国前列腺癌联盟. 转移性前列腺癌化疗中国专家共识(2017版). 中华泌尿外科杂志. 2017;38(3):161-5. 13.BAKER J, AJANI J, SCOTTE F, et al. Docetaxel-related side effects and their management. Eur J Onc Nurs. 2009;13(1):49-59.14.MORGANS AK, FAN KH, KOYAMA T, et al. Influence of age on incident diabetes and cardiovascular disease in prostate cancer survivors receiving androgen deprivation therapy. J Urol. 2015;193(4):1226-31.
【摘要】目的探讨阴囊神经鞘瘤的疾病特点,提高对阴囊神经鞘瘤的临床诊治水平。方法对1例阴囊神经鞘瘤病例进行报道,并结合文献报道的10例资料进行分析总结。结果11例临床资料中,阴囊良性神经鞘瘤8例,其中1例合并阴茎癌;恶性神经鞘瘤3例。11例中,8例良性神经鞘瘤平均直径6.2cm,平均病程4.6年,年龄21~78岁,平均年龄48.2岁,超声检查提示肿瘤与周围组织界限清楚;其中1例合并阴茎癌患者年龄为78岁。3例恶性神经鞘瘤平均直径14.6cm,平均病程1.9年,平均年龄77岁,超声检查提示肿瘤边界不清,回声不均。结论早期、完整手术切除对于阴囊神经鞘瘤仍是最佳治疗方法,但早期诊断较困难,确诊仍需病理诊断,术后需长期随访,预防复发或恶变可能。【关键词】阴囊肿瘤神经鞘瘤背景神经鞘瘤是由周围神经的Schwann鞘(即神经鞘)所形成的肿瘤,亦有人称之为神经瘤,可发生于全身各处的神经组织,好发于颈神经或外周神经的神经干,以四肢屈侧多见。神经鞘瘤多无明显临床症状,直到体积逐渐增大压迫周围组织而产生局部症状[1]。发生于泌尿生殖系统的比率很低,其中发生于阴囊内的报道更少[2],目前国内外文献报道并有完整资料的报道数约为20余例。本文将通过对此例阴囊神经鞘瘤的报道,结合文献探讨本病的临床特点、治疗及预后情况。病例报告患者,男性,53岁,因发现左侧阴囊肿物40余年入院,开始肿物大小约绿豆大小,后肿物缓慢增大,现约鹅蛋大小,无触痛,期间未予治疗。查体:肿块触诊呈椭球状,质地韧,表面光滑,活动度可,未及明显疼痛,与左侧附睾粘连明显,与阴囊皮肤无粘连,皮肤无红肿热痛。超声提示左侧阴囊内左侧睾丸外侧见一枚以实质性为主的混合性回声区,大小约64mm*32mm*46mm,外形尚规则,边缘尚清晰,CDFI其内见较丰富血流信号。超声造影提示:左侧阴囊内左睾丸外侧以实质性为主的混合声团块,考虑实质性占位性病变,附睾尾部腺样瘤可能。入院各项血生化、激素、肿瘤指标、腹股沟B超及盆腔CT检查均正常。完善术前检查后硬膜外麻醉下行探查,术中发现肿块呈灰褐色,包膜完整,质地偏硬,局部与左侧附睾尾部粘连融合明显,分离结扎肿物与附睾粘连处,切除完整肿物及粘连处局部附睾组织。病理检查提示良性梭形细胞肿瘤,倾向神经鞘瘤伴细胞丰富。免疫标记:肿瘤细胞表达EMA(-),K167(1%<+),SMA(-)NF(-),CD34(血管+)CD17(-),P53(-),S-100(-/+),B-catenin(-)PGP9.5(+)。文献复习经检索万方数据和中国期刊全文数据库,得到相关文献13篇,共报道国内阴囊神经鞘瘤14例,其中资料完整的10例[3-12],将其与本例共11例临床资料进行总结分析。一般资料:男性,年龄21~78岁,病程2个月~40年;肿瘤大小:最长径1.8~30cm,最短径:1.3~15cm。病理诊断为阴囊良性神经鞘瘤8例,其中1例合并阴茎癌;恶性神经鞘瘤3例。11例中,8例良性神经鞘瘤平均直径6.2cm,平均病程4.6年,年龄21~78岁,平均年龄48.2岁,超声检查提示肿瘤与周围组织界限清楚;其中1例合并阴茎癌患者年龄为78岁。3例恶性神经鞘瘤平均直径14.6cm,平均病程1.9年,平均年龄77岁,超声检查提示肿瘤边界不清,回声不均。讨论神经鞘瘤的临床症状较少,大多形成为单结节,由神经外膜和残存的神经纤维所形成的神经纤维所组成的纤维囊包裹,神经束一般不通过肿瘤,大多数为良性。恶性神经鞘瘤与多发性神经纤维瘤起源有关,深部神经鞘瘤较表浅神经鞘瘤更易恶变[13,14]。阴囊内神经鞘瘤是阴囊肿瘤中一种极其罕见的病理类型,其临床表现除出现肿块或结节外多无其他症状[15],临床报道极少,侵犯附睾部位者更是罕见,国内目前文献未有报道,国外目前也仍无人体类似报道,仅有大鼠附睾恶性神经鞘膜瘤的少数报道[16]。阴囊内神经鞘瘤属于细胞性的神经鞘瘤,源于阴囊内末梢神经纤维,其临床表现为阴囊内无痛性肿块,生长缓慢,常为单发性,无全身症状。本例阴囊神经鞘瘤病程超过40年,除肿块体积逐渐增大外,无明显症状,考虑阴囊末梢神经纤维来源可能性大,术前不易明确诊断,影像学检查只能做出形态学诊断,确诊需要穿刺活检或切除标本病理检查。本病目前治疗主要是手术切除完整肿瘤,预后大多数良好,但仍有局部复发可能,有恶性阴囊内神经鞘瘤的病例报道[17]。因此,手术完整切除肿块之后仍需要密切随访,随访首先超声检查。如果病理提示恶性,术后辅助放化疗治疗,效果尚可,且术后需加做磁共振检查排除复发及转移可能[2]。综合分析相关文献报道,良性阴囊神经鞘瘤具有发病年龄较年轻、病程较长、进展较慢,肿瘤体积相对小、与周围组织边界清楚、预后良好等特点;而恶性神经鞘瘤发病年龄相对大、病程较短、进展迅速,肿瘤体积相对大、较易侵犯周围组织等特点。尽管如此,良恶性神经鞘瘤术后均需密切随访,提高生存率[18]。1.Sighinolfi,M.C.,et al.,Benign intratesticular schwannoma:a rare finding.Asian J Androl,2006.8(1):p.101-3.2.Palleschi,G.,et al.,Scrotal extratesticular schwannoma:a case report and review of the literature.BMC Urol,2014.14:p.32.3.成建军,et al.,阴囊神经鞘瘤1例报道并文献复习.现代泌尿生殖肿瘤杂志,2012.4(1):p.24-25,28.4.袁鹏,et al.,阴茎癌并阴囊神经鞘瘤1例.临床泌尿外科杂志,2000.15(7):p.326.5.张建东,et al.,阴囊恶性神经鞘瘤一例.中华肿瘤杂志,2005.27(8):p.495.6.王衍锋,阴囊内巨大恶性神经鞘瘤1例.临床泌尿外科杂志,2005.20(9):p.536-536.7.林哲,林东岩,and张敏,阴囊纵隔神经鞘瘤超声表现一例.中华医学超声杂志(电子版),2012.09(1):p.89.8.袁怀志,阴囊巨大神经鞘瘤1例报告.四川肿瘤防治,2003.16(3):p.179-179.9.宋勇波,阴囊内神经鞘瘤1例.现代泌尿生殖肿瘤杂志,2014(4):p.246-246.10.陈建春,et al.,精索神经鞘瘤1例.临床泌尿外科杂志,2005.20(10):p.621-621.11.武培敬,精索神经鞘瘤一例.中华外科杂志,1998.36(6).12.李玉石,赵琳,and李丽娜,精索恶性神经鞘瘤1例报道.齐齐哈尔医学院学报,2004.25(4):p.391.13.Okazaki,M.,et al.,The mechanism of epidermal hyperpigmentation in cafe-au-lait macules of neurofibromatosis type 1(von Recklinghausen's disease)may be associated with dermal fibroblast-derived stem cell factor and hepatocyte growth factor.Br J Dermatol,2003.148(4):p.689-97.14.Claessens,N.,et al.,Cutaneous psammomatous melanotic schwannoma:non-recurrence with surgical excision.Am J Clin Dermatol,2003.4(11):p.799-802.15.吴阶平.吴阶平泌尿外科学[M].济南:山东科学技术出版社,2009:1027-103316.Stewart,H.L.,et al.,Malignant schwannomas of nerve roots,uterus,and epididymis in mice.J Natl Cancer Inst,1974.53(6):p.1749-58.17.Zhang,J.D.,et al.,[Scrotum malignant neurilemmoma:a case report].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,2005.27(8):p.495.18.Cashen,D.V.,et al.,Survival data for patients with malignant schwannoma.Clin Orthop Relat Res,2004(426):p.69-73.
在我国,尿石症是泌尿外科最常见的三大疾病之一,发病率达1%-10%,仅次于良性前列腺增生和尿路感染。其中约25%的患者需住院治疗,在泌尿外科住院患者中居首位。同时结石治疗后易复发,10年复发率高达50%。并且目前泌尿系结石的发病率仍有继续升高的趋势。古人云:“上医治未病之病,中医治将病之病,下医治已病之病。”因此,如何能最大程度的实现尿石症的预防就显得格外重要了,这其中我们大部分人能做到的就是通过饮食与营养来预防。众所周知,饮水对预防尿石症是十分有效的。多饮水可以增加尿量(应保持每天尿量在2000~3000ml),显著降低尿石成分(特别是草酸钙)的饱和度。据统计,增加50%的尿量可以使尿石的发病率下降86%。餐后3h是排泄的高峰,更要保持足够的尿量。临睡前饮水,使夜间尿相对密度(比重)低于1.015。多饮水可在结石的近段尿路产生一定的压力,促使小结石排出;可以稀释排泄物以及一些与结石形成有关的物质(如TH蛋白)。但也有人认为,大量饮水的同时也稀释了尿液中抑制剂的浓度,对预防结石形成不利。实际上在尿石形成的影响中,尿液的过饱和居于十分重要的地位;相比之下,大量饮水对抑制剂浓度降低的影响要小得多。但是值得注意的是,在某些情况下,饮水过度会打乱体内的电解质紊乱,这种情况常常出现在如马拉松运动员中,他们在大量出汗后饮用了过量的水。所以,在这种情况下需要在水中混合一些电解质及糖类,如鸡汤、椰子水、电解质水或口服补液盐溶液。需要提出的是,此时不适合使用人工甜味剂,因为这样反而会加重缺水状态。有研究认为绿茶可以预防草酸钙结石的形成。绿茶内含有13%的儿茶酚(catechin),它有抗氧化作用,能减少尿中草酸的排泄及草酸钙沉淀的形成。因此在选择饮料时可以选择绿茶类饮料,而需要避免饮用的是含糖饮料,如果汁饮料和运动饮料等,因为它们增加了卡路里的摄入以及改变了尿液中的酸碱平衡。对于大部分泌尿系结石患者来说,尿液需保持弱酸性,其中方法之一就是在水中添加柠檬酸盐,这其中较为合适的就是柠檬汁和酸橙汁。另外,有研究表明肥胖增加了缺水的风险,因此需要控制饮食,增加锻炼来减轻体重,而不是通过泻药和过分节食来实现,因为这样会适得其反,增加了罹患尿石症的风险。最新研究发现在饮食与营养上的调整有助于预防尿石症的形成。而特定的调整需要根据尿石成分分析的结果及平片上结石的形态来判断结石的成分,有的放矢地制订预防的措施。①草酸钙结石。最为常见,占71%~84%。结石呈球形、椭圆形、菱形或桑葚状,深褐色,质甚坚硬,表面粗糙,故易损伤组织引起血尿,多见于酸性尿。因此,通过调整饮食及营养以降低尿液酸度能够预防此类结石的形成。其中营养补充品包括柠檬酸钾,柠檬酸钾镁,柠檬酸钙。如果尿钙水平偏高,则限制钠的摄入量不超过2克/天有助于预防尿石症的形成。同时还需要避免饮食中过量的蛋白摄入、过多或过少的维生素D的摄入。②尿酸结石:占5%~10%。结石呈圆形或椭圆形,表面光滑,橘红色,质坚硬,切面呈放射状排列,在酸性尿液中易发生。因此提高尿液PH是防治尿酸结石的重要方法,其中饮用橙汁是一种值得推荐的方法。有研究证明,每天饮用1200ml橙汁,相当于服用60mmol的枸橼酸钾,能使尿PH值从5.7增加至6.5。同时使尿中枸橼酸含量从571mg/d增加至952mg/d。同时控制蛋白及糖类的摄入以及减少酒精的摄入也有一定的预防作用。③磷酸钙结石。占6-9%,多见于妊娠期妇女,结石颗粒状、灰白色,在碱性尿液中可迅速增大,但单纯的罕见,多与草酸钙或磷酸铵镁混合成石,常形成鹿角形结石。因此调整饮食提高尿液酸性能预防磷酸钙结石的形成,其低钙饮食同草酸钙结石相同。多食用低磷食物,宜少食肉类、鱼类及骨头汤。④胱氨酸结石。约占1%,多见于儿童。结石淡黄色,表面光滑,质柔软。此类结石多由于尿液过于酸性。其饮食调整同尿酸结石。⑤感染性结石。常与膀胱感染相关,多形成鹿角形结石。通过增加水分以及水果、蔬菜、谷物、坚果及茶的摄入有助于减少膀胱感染的发生,从而预防此类结石的形成。因此,总体而言,为了预防尿石症的形成,我们需要注意的事项主要包括:多饮水,补充纤维素及维生素A、维生素B6,控制钙、盐、蛋白质、糖、维生素C、维生素D的摄取,减少富含草酸盐等含有结石主要成分的食物的摄入,同时增加运动,保持饮食及生活规律。我相信,通过饮食及营养的调整能够减少尿石症的发生,远离尿石症带来的痛苦,从而提高人们的生活质量。